نیکوتین

از ویکی‌پدیا، دانشنامهٔ آزاد.

Jump to: ناوبری, جستجو

نیکوتین یک ترکیب آلی نیتروژن‌دار است که بیشتر در گیاهانی مانند تنباکو و در اندازه‌های کمتر در گوجه‌فرنگی، سیب‌زمینی، بادمجان وفلفل‌سبز یافته می‌شود. 0.3 تا 5 درصد گیاه خشک تنباکو را نیکوتین می‌سازد و یک زهر اثرگذار بر سامانه عصبی است که در بسیاری از حشره‌کش ها به کار می‌رود.نیکوتین در اندازه‌های کمتر یک انگیزنده‌های زیستی (محرک‌های زیستی) است و سبب اعتیاد و بسیاری از ویژگی‌های روانی دود تنباکو است.

[ویرایش] شیمی

نیکوتین یک آلکولویید است که از نظر فیزیکی ماده‌ای نمگیر و روغنی و حل شونده در آب است. نیکوتین در آب یک باز است و به عنوان یک باز نیتروژنی با اسیدها نمک‌های معمولا جامد و حل شونده در آب می‌سازد. بازآزاد نیکوتین در دمای 95°C می‌سوزد و به همین سبب بیشتر نیکوتین سیگار سوخته و دود می‌شود؛ هرچند همان میزان کم می‌تواند سبب اعتیاد شود.

نیکوتین به سادگی از راه پوست جذب می‌شود و با نظر به حل‌شوندگی آن در آب یکی از راه‌های به دست آوردن آن خیساندن تنباکوی تکه شده در آب برای زمان ۱۲ ساعت است.

[ویرایش] اثر نیکوتین بر جریان خون

نیکوتین در اندازه‌های کم یک انگیزنده است که سبب افزایش هوشیاری، حافظه و فعالیت می‌شود ولی در اندازه‌های بیشتر به افزایش تپش قلب، فشارخون و کاهش اشتها می‌انجامد.

نیکوتین هم انگیزنده و هم پریشان کننده است و اثر آن بر اساس شیوهٔ مصرف آشکار می‌شود. پژوهش‌ها نشان می‌دهند که همان‌گونه که اندازه‌های کم اثر انگیزندگی دارد در اندازه‌های بیشتر سبب افسردگی می‌شود.

[ویرایش] داروشناسی

پس از دمیدن دود سیگار نیکوتین به جریان خون راه یافته و پس از حدود ۷ ثانیه به مغز می‌رسد. هرچند نیکوتینی که به بدن می‌رسد تنها بخشی از نیکوتین موجود در سیگار است چون بیشتر نیکوتین موجود در برگ تنباکو در دمای بالای آتش سیگار تجزیه می‌شود ولی در مصرف برگ تنباکو به صورت جویدن میزان بیشتری از نیکوتین جذب می‌شود.

در دانش «داروشناسی» نیکوتین به عنوان یک پذیرندهٔ استیل کولین نیکوتینی کار می‌کند. نیکوتین در اندازه‌های کم سبب افزایش این پذیرنده‌ها شده و ترشح هورمون آدرنالین را افزایش می‌دهد که این سبب بالارفتن سرعت تپش قلب، فشار خون، تنفس و سرانجام افزایش گلوکز در خون می‌شود. نیکوتین در اندازه‌های بیشتر سبب غیرقطبی کردن پذیرنده‌های استیل کولین نیکوتینی می‌شود که یکی از دلیل‌های زهرآگینی نیکوتین است و از همین ویژگی آن به عنوان حشره‌کش سود می‌جویند.

کوکوتین ماده‌ای است که از نیکوتین در بدن تشکیل می‌شود و تا ۴۸ ساعت در بدن می‌ماند و روشی برای فهمیدن مصرف نیکوتین به وسیله شخص است.

[ویرایش] زهرآگینی

نیکوتین یک زهر کاراست که تنها نزدیک به ۰٫۱ گرم از آن می‌تواند یک انسان را از پا در‌آورد. این در حالی است که انسان با نزدیک به یک گرم از کوکائین از پا درمی‌آید.

هرچند که دود سیگار از عامل‌های سرطان به شمار می‌آید نیکوتین از سوی انجمن فرامرزی پژوهش‌های سرطان (IARC) به عنوان ماده‌ای که احتمال سرطان را افزایش می‌دهد شناخته نشده است. هر چند بنا به پژوهش‌ها نیکوتین با کند کردن روند زدودن سلول‌های پیر که احتمال به وجود آمدن سلول‌های سرطانی و تومور را افزایش می‌دهد سبب سرطان می‌شود ولی این ویژگی نیکوتین از این رو که سبب تندتر شدن ترمیم بافت‌های فرسوده می‌شود، گاهی سودمند است.^[1]

دست کم یک پژوهش نشان می‌دهد برخی از ناهنجاری‌های عصبی که در مرگ نوزادان به سبب سندرم مرگ ناگهانی نوزادان هست؛ در افرادی که به گونه در معرض نیکوتین هستند نیز دیده می‌شود.^[2]

[ویرایش] کاربردهای درمانی

ساده‌ترین خاصیت دارویی نیکوتین به کارگیری آن برای معتادان نیکوتین به جای سیگار است. اندازه‌های گوناگون نیکوتین به شکل آدامس،پوشش‌های پوستی و افشانه‌های دماغی به بیماران برای ترک وابستگی به سیگار داده می‌شود.

با نظر به پژوهش‌های انجام شده نیکوتین برای درمان بیماری‌هایی چون بیش فعالی، شیزوفرنی(دیوانگی جوانی)، آلزایمر(فراموشی) و پارکینسون کاربرد دارد یا به کاربرده خواهد شد.^[3] همچنین نیکوتین از پاره‌ای از آسیب‌های مغزی پیشگیری می‌کند.^[4]

 

[ویرایش] تاریخچه و نامگذاری

نیکوتین را جان نیکوت، سفیر فرانسه در سال ۱۵۵۰ برای نخستین از پرتغال به پاریس برد و به عنوان دارو آن را به کار برد. نیکوتین برای نخستین بار در سال ۱۸۲۸ به وسیله یک شیمیدان آلمانی از تنباکو به دست آمد. ملسن فرمول شیمیایی آن به گونه تجربی در سال ۱۸۴۳ به دست آورد. نیکوتین در سال ۱۸۹۳ برای نخستین بار در آزمایشگاه فرآوری شد.

[ویرایش] جستارهای وابسته

·                     زهر‌آگینی نیکوتین

·                     اعتیاد

·                     داروهای روانگردان

·                     آمفتامین‌

 

[ویرایش] منابع

·                                 Wikipedia contributors, "Nicotine", Wikipedia, The Free Encyclopedia, http://en.wikipedia.org/wiki/Nicotine (accessed 12:40 ق.ظ 2006/10/14)

·                                 ^  Machaalani et al. (2005) "Effects of postnatal nicotine exposure on apoptotic markers in the developing piglet brain"

·                                 ^  Minna, John D.: "Nicotine exposure and bronchial epithelial cell nicotinic acetylcholine receptor expression in the pathogenesis of lung cancer"

·                                 ^  Guardian article: http://www.guardian.co.uk/smoking/Story/0,2763,1263918,00.html "Nicotine could soon be rehabilitated as a treatment for schizophrenia, Alzheimer's and Parkinson's diseases, as well as hyperactivity disorders."]

·                     ^ روزنامه ایران دیلی

برگرفته از «http://fa.wikipedia.org/wiki/%D9%86%DB%8C%DA%A9%D9%88%D8%AA%DB%8C%D9%86»

رده‌های صفحه: آلکولوییدها | خطرهای جانی | پیریدین‌ها | ناجورحلقه‌های نیتروژن | تنباکو | گیاهان زهرآگین حشره‌کش | انگیزنده‌ها

 

 

 

نیکوتین

از ویکی‌پدیا، دانشنامهٔ آزاد.

Jump to: ناوبری, جستجو

نیکوتین یک ترکیب آلی نیتروژن‌دار است که بیشتر در گیاهانی مانند تنباکو و در اندازه‌های کمتر در گوجه‌فرنگی، سیب‌زمینی، بادمجان وفلفل‌سبز یافته می‌شود. 0.3 تا 5 درصد گیاه خشک تنباکو را نیکوتین می‌سازد و یک زهر اثرگذار بر سامانه عصبی است که در بسیاری از حشره‌کش ها به کار می‌رود.نیکوتین در اندازه‌های کمتر یک انگیزنده‌های زیستی (محرک‌های زیستی) است و سبب اعتیاد و بسیاری از ویژگی‌های روانی دود تنباکو است.

[ویرایش] شیمی

نیکوتین یک آلکولویید است که از نظر فیزیکی ماده‌ای نمگیر و روغنی و حل شونده در آب است. نیکوتین در آب یک باز است و به عنوان یک باز نیتروژنی با اسیدها نمک‌های معمولا جامد و حل شونده در آب می‌سازد. بازآزاد نیکوتین در دمای 95°C می‌سوزد و به همین سبب بیشتر نیکوتین سیگار سوخته و دود می‌شود؛ هرچند همان میزان کم می‌تواند سبب اعتیاد شود.

نیکوتین به سادگی از راه پوست جذب می‌شود و با نظر به حل‌شوندگی آن در آب یکی از راه‌های به دست آوردن آن خیساندن تنباکوی تکه شده در آب برای زمان ۱۲ ساعت است.

[ویرایش] اثر نیکوتین بر جریان خون

نیکوتین در اندازه‌های کم یک انگیزنده است که سبب افزایش هوشیاری، حافظه و فعالیت می‌شود ولی در اندازه‌های بیشتر به افزایش تپش قلب، فشارخون و کاهش اشتها می‌انجامد.

نیکوتین هم انگیزنده و هم پریشان کننده است و اثر آن بر اساس شیوهٔ مصرف آشکار می‌شود. پژوهش‌ها نشان می‌دهند که همان‌گونه که اندازه‌های کم اثر انگیزندگی دارد در اندازه‌های بیشتر سبب افسردگی می‌شود.

[ویرایش] داروشناسی

پس از دمیدن دود سیگار نیکوتین به جریان خون راه یافته و پس از حدود ۷ ثانیه به مغز می‌رسد. هرچند نیکوتینی که به بدن می‌رسد تنها بخشی از نیکوتین موجود در سیگار است چون بیشتر نیکوتین موجود در برگ تنباکو در دمای بالای آتش سیگار تجزیه می‌شود ولی در مصرف برگ تنباکو به صورت جویدن میزان بیشتری از نیکوتین جذب می‌شود.

در دانش «داروشناسی» نیکوتین به عنوان یک پذیرندهٔ استیل کولین نیکوتینی کار می‌کند. نیکوتین در اندازه‌های کم سبب افزایش این پذیرنده‌ها شده و ترشح هورمون آدرنالین را افزایش می‌دهد که این سبب بالارفتن سرعت تپش قلب، فشار خون، تنفس و سرانجام افزایش گلوکز در خون می‌شود. نیکوتین در اندازه‌های بیشتر سبب غیرقطبی کردن پذیرنده‌های استیل کولین نیکوتینی می‌شود که یکی از دلیل‌های زهرآگینی نیکوتین است و از همین ویژگی آن به عنوان حشره‌کش سود می‌جویند.

کوکوتین ماده‌ای است که از نیکوتین در بدن تشکیل می‌شود و تا ۴۸ ساعت در بدن می‌ماند و روشی برای فهمیدن مصرف نیکوتین به وسیله شخص است.

[ویرایش] زهرآگینی

نیکوتین یک زهر کاراست که تنها نزدیک به ۰٫۱ گرم از آن می‌تواند یک انسان را از پا در‌آورد. این در حالی است که انسان با نزدیک به یک گرم از کوکائین از پا درمی‌آید.

هرچند که دود سیگار از عامل‌های سرطان به شمار می‌آید نیکوتین از سوی انجمن فرامرزی پژوهش‌های سرطان (IARC) به عنوان ماده‌ای که احتمال سرطان را افزایش می‌دهد شناخته نشده است. هر چند بنا به پژوهش‌ها نیکوتین با کند کردن روند زدودن سلول‌های پیر که احتمال به وجود آمدن سلول‌های سرطانی و تومور را افزایش می‌دهد سبب سرطان می‌شود ولی این ویژگی نیکوتین از این رو که سبب تندتر شدن ترمیم بافت‌های فرسوده می‌شود، گاهی سودمند است.^[1]

دست کم یک پژوهش نشان می‌دهد برخی از ناهنجاری‌های عصبی که در مرگ نوزادان به سبب سندرم مرگ ناگهانی نوزادان هست؛ در افرادی که به گونه در معرض نیکوتین هستند نیز دیده می‌شود.^[2]

[ویرایش] کاربردهای درمانی

ساده‌ترین خاصیت دارویی نیکوتین به کارگیری آن برای معتادان نیکوتین به جای سیگار است. اندازه‌های گوناگون نیکوتین به شکل آدامس،پوشش‌های پوستی و افشانه‌های دماغی به بیماران برای ترک وابستگی به سیگار داده می‌شود.

با نظر به پژوهش‌های انجام شده نیکوتین برای درمان بیماری‌هایی چون بیش فعالی، شیزوفرنی(دیوانگی جوانی)، آلزایمر(فراموشی) و پارکینسون کاربرد دارد یا به کاربرده خواهد شد.^[3] همچنین نیکوتین از پاره‌ای از آسیب‌های مغزی پیشگیری می‌کند.^[4]

 

[ویرایش] تاریخچه و نامگذاری

نیکوتین را جان نیکوت، سفیر فرانسه در سال ۱۵۵۰ برای نخستین از پرتغال به پاریس برد و به عنوان دارو آن را به کار برد. نیکوتین برای نخستین بار در سال ۱۸۲۸ به وسیله یک شیمیدان آلمانی از تنباکو به دست آمد. ملسن فرمول شیمیایی آن به گونه تجربی در سال ۱۸۴۳ به دست آورد. نیکوتین در سال ۱۸۹۳ برای نخستین بار در آزمایشگاه فرآوری شد.

[ویرایش] جستارهای وابسته

·                     زهر‌آگینی نیکوتین

·                     اعتیاد

·                     داروهای روانگردان

·                     آمفتامین‌

 

[ویرایش] منابع

·                                 Wikipedia contributors, "Nicotine", Wikipedia, The Free Encyclopedia, http://en.wikipedia.org/wiki/Nicotine (accessed 12:40 ق.ظ 2006/10/14)

·                                 ^  Machaalani et al. (2005) "Effects of postnatal nicotine exposure on apoptotic markers in the developing piglet brain"

·                                 ^  Minna, John D.: "Nicotine exposure and bronchial epithelial cell nicotinic acetylcholine receptor expression in the pathogenesis of lung cancer"

·                                 ^  Guardian article: http://www.guardian.co.uk/smoking/Story/0,2763,1263918,00.html "Nicotine could soon be rehabilitated as a treatment for schizophrenia, Alzheimer's and Parkinson's diseases, as well as hyperactivity disorders."]

·                     ^ روزنامه ایران دیلی

برگرفته از «http://fa.wikipedia.org/wiki/%D9%86%DB%8C%DA%A9%D9%88%D8%AA%DB%8C%D9%86»

رده‌های صفحه: آلکولوییدها | خطرهای جانی | پیریدین‌ها | ناجورحلقه‌های نیتروژن | تنباکو | گیاهان زهرآگین حشره‌کش | انگیزنده‌ها

 

 

 

 

ال‌اس‌دی

در متن این مقاله یا بخش از هیچ منبعی نام برده نشده‌است. شما می‌توانید با افزودن منابع بر طبق شیوه‌نامهٔ ارجاع به منابع، به ویکی‌پدیا کمک کنید.

ال‌اس‌دی دارویی نیمه ترکیبی است که در لابراتورهای پیشرفته از اسید لیزرتیک بدست می‌‌آید. این ماده به صورت طبیعی در قارچ گندم سیاه (زنگ چاودار) وجود دارد و از مهم‌ترین و قوی‌ترین داروهای شیمیایی توهم‌زا است.

[ویرایش] طرز شناسایی ال.اس.دی

ال.اس.دی به صورت گرد سفید رنگ، قرص، کپسول و همچنین مایعی صاف و روشن و بدون رنگ و بو که گاه برروی کاغذ چکانده میشود یافت می‌شود. تشخیص آن از طریق رؤیت و به صورت ظاهری غیر ممکن است و وجود آن را می‌توان از طریق آزمایشات تحلیل کمی و کیفی مورد تایید قرار داد.

[ویرایش] آثار ال.اس.دی

پس از آنکه ال.اس.دی وارد بدن انسان شد ممکن است 20 تا 120 دقیقه هیچ اثری در بدن پدیدار نشود. اما تأثیر آن پس از 2 الی 3 ساعت پـس از جـذب آن پـدیـدار می‌شــود و کم کم به اوج خود می‌‌رسد. اعتیاد به ال.اس.دی نوعی اتکا روانی به آن است. یکی از مهم‌ترین عوارض مصرف این ماده تیره شدن مردمک چشم است که بطور کامل در مقابل نور واکنش نشان می‌دهد. حالت تهوع، استفراغ، سرد شدن بدن و لرزش در بسیاری از اوقات در بدن بیمار مشاهده می‌شود.

از دیگر علائم مصرف این ماده، خطوط رنگینی است که به هنگام بسته شدن چشم‌ها در منطقهء بینایی پدیدار شده و حرکت می‌‌کنند. همین خطوط ممکن است به صورت اشباح و رویدادهای نامفهومی در نظر بیمار پدیدار گردد و یا چهره افراد و سمبل‌های رویایی دیگر را به خود بگیرد. اگر شخص معتاد به ال.اس.دی چشم‌هایش را باز کند، رنگ‌ها را اشباع‌شده‌تر خواهد دید. عمق تصاویر و اشیاء در نظرش تشدید خواهد شد و بعد تصاویر طولانی تر می‌شود. اشیای ثابت ممکن است در نظرش به حرکت در آیند و به عمق کابوس‌های مختلف خواهد رفت و گاهی‌ چیزهایی پیرامون خود خواهد دید که سایرین توان دیدن آن را ندارند. در این حالت توهمی اشیا در نظر بیمار نوعی زیبایی و معنا پیدا می‌کنند.

در بعضی افراد معتاد نیز خلاف این عادت دیده می‌شود. مثلاً قدرت شنوایی تشدید شده و زمزمه‌هایی نامفهوم در آن می‌‌آمیزد. ذائقه، شامه و لامسهء معتاد به صورت‌های گوناگون تغییر می‌‌کند و تجارب، توام با هراس و وحشت و درد است. مغز کار عادی خود را رها می‌کند و در خیالات غرق می‌شود. تفکرات منطق کمتری در ذهن شکل می‌گیرد. خود و شخصیت فرد خرد شده و درک وجود خود متغیر می‌گردد و در نهایت معتاد تمامی وجود، فکر و شخصیت خود را از دست می‌دهد. اگر این تغییرات شدید و ضربه‌زننده به صورت وحشت و از خود بی‌خود شدن ادامه و رشد پیدا کند، باعث مختل شدن تعادل روانی معتاد خواهد شد.

مصرف بسیار کم این ماده (حدود نیم میلی‌گرم) نیز خطرناک است و ممکن است پس از استعمال آن علائم مسمومیت شدیدی از قبیل پیدایش اختلالاتی در سلسله اعصاب خودکار، بی نظمی در حرکات انبساط حدقهء چشم، اختلالاتی در ضربان قلب، قابلیت تحریک شدید و حالت تهوع را به دنبال می‌آورد که این اختلالات با احساس خوشی و خنده‌های ناگهانی بدون علت و ضعف عمومی در بدن و اضطراب و نیز اشکال و تصاویر رنگی کاذبی در نظر شخص ظاهر شده که تخیلات بی‌اساس ایجاد می‌کند، همراه است.

این ماده امراض مغزی ایجاد می‌کند و عوارض روانی حاصله از آن، بیش از همه شباهت به انواع اختلالات روانی از ردیف شیزوفرنی یا نوعی از جنون‌های آنی دارد. این ماده ارزان‌ترین نوع مواد مخدر است که تاکنون مورد استفاده قرار گرفته است که می‌تواند افراد بسیاری را به عالم وهم و خیال و جنون روانه سازد و از این رو است که مصرف این ماده بر خلاف سایر مواد مخدر به حالت اجنماعی در آمده و گروه گروه قشر جوان به سوی این سم مهلک کشانده می‌شوند.

بسیاری از مصرف کنندگان حواس پنجگانه‌شان تحت تأثیر این ماده قرار می‌گیرد و احساسات دروغین در آنها ایجاد می‌شود و آنها احساس می‌کنند قادر به پرواز هستند و به همین دلیل از ساختمان‌های بلند خود را به بیرون می‌افکنند و جان خود را از دست می‌دهند.

[ویرایش] آزمایش‌هایی نمایانگر توهم‌زا بودن ال.اس.دی

در گربه‌هایی که ال.اس.دی به بدن‌ها آن‌ها وارد شده بود مشاهده شد که تغییر حالت روانی موجب آن شده که بر خلاف حالات طبیعی گربه از موش ترسیده و پا به فرار بگذارد. تأثیر این دارو بر روی عنکبوت‌ها نشان داد که این حیوان با سرعت و مهارت عجیبی شروع به تنیدن تارهای پیچیده و درهم و نامنظمی می‌نماید و بررسی رفتار سربازانی که پس از استعمال ال.اس.دی از آنان فیلم برداری شده بود نشان می‌داد که آنان موقعیت خود را درک نکرده و قادر به انجام دستورات فرمانده خود نیستند.

[ویرایش] اولین آزمایش اتفاقی بیانگر آثار ال.اس.دی

«وقتی که روی تختخوابم دراز کشیدم در عالم هزیان و هیجان و مستی غوطه‌ور شدم. تمام اثاث خانه به دنبال هم حرکت می‌‌کردند و پیوسته تغییر رنگ می‌‌دادند. به نظرم می‌آمـد که سـتارگان آبـی رنـگ آسـمان روی سـقـف خانه‌های شهر فرو می‌ریزند. پس از دو ساعت که در عالم بی‌خبری بودم، یادم آمد که همان روز مقدار کمی از عصاره قارچ چاودار خوردم. فردای همان روز تصمیم گرفتم که همان آزمایش را با مصرف مقدار یک هزارم میلی گرم از این دارو تکرار کنم و نتیجه را یادداشت کنم و یادداشتم چنین بود؛ چهل دقیقه پس از خوردن این مقدار مختصری احساس سرگیجه کردم و بی اختیار قهقههء خنده سر دادم. جثهء کسانی که در اطرافم بودند به طور عجیبی کوچک شد. از همکارم در خواست کردم که مرا با دوچرخه به یک ویلا هدایت کند. با اینکه باسرعت با دوچرخه پا می‌زدیم، ولی احساس می‌کردم از جای خود تکان نمی‌خورم. پس از 6 ساعت وضع عادی خود را باز یافتم.»

[ویرایش] روش درمان بیماران ال.اس.دی

درمان شامل فراهم کردن یک محیط آرام، آرام بخشی با نوعی دارو (لینزو دیازپینها)، مایع‌درمانی (هیدراسیون) و مصرف هالوپریرول در موارد توهم‌های وحشت‌زا است. ساکشن معده (مکیدن یا مکش) و اسیدی کردن ادرار به کمک کلرید آمونیوم یا اسید آسکوربیک برای افزایش دفع می‌تواند مفید باشد.

برگرفته از «http://fa.wikipedia.org/wiki/%D8%A7%D9%84%E2%80%8C%D8%A7%D8%B3%E2%80%8C%D8%AF%DB%8C»

حشیش

Jump to

حشیش

حشیش ماده ایست كه از ترشحات چسبنده گل، برگ و ساقه گیاه شاهدانه مؤنث به به صورت صمغ به دست می آ‏ید، رنگ آن سبز تیره و گاهى قهوه ‏اى مایل به سبز و تقریبا شبیه حنا است.

تاثیر حشیش ناشی از ماده ایست به نام T.H.C (تترا هیدرو كانا بینول) كه یک توهم زای طبیعی به شمار می ‏رود. حشیش به روش دودکردن، همراه توتون و یا به تنهایی مصرف می شود.

 

[ویرایش] نام های دیگر

·                     بنگ: به سر شاخه‏ هاى گلدار یا به میوه نشسته و خشك شده بوته شاهدانه می گویند.

·                     چرس: حشیشی كه از رزین آماده شده از سر شاخه‏ هاى گلدار و به میوه نشسته گیاه بالغ شاهدانه تهیه می‏شود و از انواع دیگر آن مرغوبتر است.

حشيش به عنوان مسكن و ماده رفع بي خوابي كه ايجاد آرامش مي كند و THC و ديگر مشتقات براي درمان برخي از بيماريها از جمله آسم و صرع مي تواند مورد استفاده قرار گيرد، ولي در حال حاضر فقط در درمان حالت تهوع و استفراغ ناشي از شيمي تراپي در درمان سرطان، استفاده مي شود. اثرات كوتاه مدت: بايد دانست كه اثرات حشيش با توجه به مقدار و نوع استفاده (كشيدن يا خوردن) متفاوت است. وضعيت جسمي و سلامت فرد از جمله وزن، اندازه، خلق و خوي فرد، درجه تحمل و ... فرق مي كند. اثرات كشيدن حشيش در عرض چند دقيقه پس از مصرف ظاهر مي شود و 2 تا 4 ساعت باقي مي ماند. در صورت خوردن هضم آن به طور بطي و كند صورت مي گيرد. لذا اثر آن به تدريج و طولاني تر مي گردد، معمولا فرد پس از مصرف حشيش احساس آرامش و راحتي مي كند، قوه درك و احساس او افزايش مي يابد، رنگها به نظرش شفاف تر و روشن تر مي آيند، صدها به نظر از فاصله دورتر به گوش مي رسد. به هر حال در ادراكات حسي به خصوص بينايي و شنوايي تحريف به وجود مي آيد، اشتها افزايش مي يابد، مخصوصا در مورد غذاهاي شيرين.

از اثرات كوتاه مدت ديگر مصرف حشيش عبارتند از: خواب آلودگي ، قرمز شدن چشمها، افزايش ضربان قلب، خشكي دهان و گلو، گشادگي مردمك چشم، مختل شدن قوه حافظه و تمركز فكري به طور موقت، اختلال درك زمان و مكان، اضطراب، افسردگي، هيجان، تحرك زياد، تحريك پذيري، تند مزاجي، بي قراري، پر حرفي، خنده هاي بي دليل، احساس طرد شدگي، ترس و وحشت، دگرگوني و تغيير شكل فضا و زمان – اختلال در هماهنگي و تعادل در راه رفتن، احتمالا اوهام كه اغلب توام با حالت پارانويايي به خصوص در مصرف مقدار زياد آن همراه است. دوز معمولي آن، مهارتهاي كاربردهاي ماشيني را لطمه مي زند، از اين رو به خصوص رانندگي در حين مصرف حشيش بسيار خطرناك است ، ماده T. H. C. كه تركيب فعال حشيش است در بدن افرادي كه تصادفات شديد رانندگي داشته اند و منجر به جراحات سختي گرديده، ديده شده است. اثرات عمده بلند مدت: تحقيقات نشان مي دهد كه اثرات سوء مصرف حشيش به خصوص در بين جوانان و بزرگسالان حتمي است از جمله: از دست دادن انگيزه و علايق، آسيب به حافظه و تمركز فكر، عدم قابليت رانندگي، كاهش قواي دفاعي بدن در برابر عفونتها و بيماريها، گيجي و سردرگمي، فقدان انرژي و ... در اثر استفاده مرتب و مداوم حشيش پيش مي آيد. هم چنين خطر ابتلا به برونشيت مزمن، سرطان ريه و بيماريهاي دستگاه تنفسي در مصرف كنندگان منظم حشيش بيش از ديگر گروههاست. كشيدن سيگار ماري جوانا و حشيش آسيب شديدي به دستگاه تنفسي مي زند، زيرا تار موجود در آن، دو برابر قوي تر از تار موجود در سيگار معمولي است. هم جنين عوامل ايجاد كننده سرطان در تار موجود در حشيش خيلي بيش از سيگارهاي معمولي است. مطالعات و تحقيقات نشان مي دهد كه رشد طبيعي بك نوزاد به وسيله مصرف مرتب حشيش يا ماري جوانا به وسيله مادر، در دوران بارداري مي تواند به طور جدي آسيب ببيند. آزمايشات بر روي حيوانات نشان داد كه نوزادان حيوانات آزمايشگاهي كه در دوران بارداري تحت مصرف اين ماده قرار گرفته بودند، داراي برخي از ناهنجاريها و رفتار غير عادي بودند، در اثر مصرف مداوم وابستگي رواني و تحمل ايجاد مي شود، نشانه هاي ترك شامل اضطراب، عصبانيت، از دست دادن اشتها و بي خواب و بد خوابي است.

برگرفته از «http://fa.wikipedia.org/wiki/%D8%AD%D8%B4%DB%8C%D8%B4»

داروهاي جديد تضعيف كننده سيستم ايمني

دكتر ليلا معزي             گروه فارماكولوژي دانشكده پزشكي ـ دانشگاه علوم پزشكي تهران

مقدمه

در سال هاي اخير تعداد زيادي از مولكول هاي كوچك و بزرگ كشف شده ، به عنوان داروهاي تضعيف كننده ايمني جديد در پيوند اعضا مورد استفاده قرار گرفته اند. در اين مقاله داروهاي مايكوفنولات موفتايل ، لفلونمايد ، سيروليموس و تاكروليموس كه در بيماران خاصيت تضعيف كننده سيستم ايمني دارند ، مورد بحث و بررسي قرار خواهد گرفت.

در درمان هاي معمول تضعيف سيستم ايمني ، عموما موجب كاهش دفع پيوند ، همراه با افزايش بروز عفونت و بد خيمي است. اما داده هاي آماري حاصل از فاز ااا داروهاي مذكور نشان مي دهد كاهش دفع حاد پيوند در اين داورها در سال اول پس از پيوند ، با افزايش بروز عفونت و بد خيمي همراه نبوده است. چون اغلب داروهاي جديد با مكانيسم هاي متفاوت عمل مي نمايند ، طبيعتا سميت هاي متفاوتي نيز خواهند داشت. از اين رو ، مصرف هم زمان اين داروها ، فرصت استفاده از تركيباتي را مي دهد كه مسيرهاي مختلف ايمني را مهار نموده اند ، در حالي كه سميت آن ها با يكديگر هم پوشاني ندارد. به اين ترتيب گسترش داروهاي جديد پزشكان را قادر خواهد ساخت تا درباره هر بيمار ، رژيم درماني خاص آن بيمار را تعيين نمايند (1).

مايكوفنولات موفتايل       (Cellcept  ) Mofetil ) (Mycophenolate )

مايكوفنوليك اسيد  (MPA) براي اولين بار در سال 1896 از كشت پني سيليوم به دست آمد ، سپس اثرات ضد قارچ ، ضد باكتري ، ضد تومور و ضد پسوريازيس اين دارو آشكار گرديد ، اما هيچ كدام منجر به استفاده كلينيكي نگرديد. پس از آن استر  MPA ، مايكوفنولات موفتايل (MMF) كه فراهمي زيستي بيشتري نسبت به  MPA دارد اثرات اميدوار كننده اي در پيوند كليه و كبد از خود نشان داد.  MMF در سال هاي 1995 و 1998 ، به ترتيب جهت استفاده در دفع حاد پيوند آلوگرافت كليه و قلب توسط  FDA مورد تاييد قرار گرفت. علي رغم حضور داروهاي جديد پوريني و پيريميديني ، در حال حاضر MMF ، مهم ترين كانديدا در جايگزين شدن به جاي آزاتيوپرين مي باشد.

 

 

 

 

 

 

فارماكوكينتيك

MMF ، 2 ـ مورفولين اتيل استر  MPA يك پيش دارو بوده ، در فرم خوراكي به سرعت و به طور كامل توسط استرازهاي پلاسما به متابوليت فعال خود MPA هيدروليز مي شود. MMF به طور كامل در الكل محلول بوده و همچنين كمي محلول در آب مي باشد. حجم توزيع اين دارو و در تجويز خوراكي يا وريدي L/kg 6/3  مي باشد. MPA تقريبا به طور كامل ( 99 درصد ) به آلبومين پلاسما متصل شده ، در كبد به وسيله آنزيم اوريدين دي فسفات ـ گلوكورونوزيل ترانسفراز به مايكوفنوليك اسيد گلوكورونيد  (MPAG) متابوليزه مي شود كه از نظر فارماكولوژيكي فعاليت كمي دارد. تقريبا 87 درصد دارو ازز كليه و 6 درصد از مدفوع دفع مي شود (1).  MPA چرخه روده اي ـ كبدي دارد كه منجر به سميت اين دارو در دستگاه گوارش مي شود.  MPAG به وسيله آنزيم هاي مخاطي و فلور روده به MPA تبديل شده و بازجذب مي گردد كه باعث افزايش غلظت ثانويه در مطالعات فارماكوكينتيكي پس از 6 تا 12 و 24 ساعت مي شود.

نيمه عمر نهايي MPA با در نظر گرفتن چرخه روده اي ـ كبدي 8/15 ساعت مي باشد (1).

اشكال دارويي

MMF به صورت قرص هاي mg500 و كپسول هاي mg 250 و در فرم داخل وريدي به صورت ملح هيدوركلرايد موجود است (2).

مكانيسم عمل

MPA ، مهار كننده انتخابي غير رقابتي و برگشت پذير آنزيم اينوزين منوفسفات دي هيدروژناز  (IMPDH) ، آنزيم حياتي در بيوسنتز  de   novo گوانوزين تري فسفات مي باشد. مهار  IMPH سبب تخليه نوكلئوتيدگوانين مي شود. لنفوسيت هاي در حال رشد از اين جهت كه كاملا به هر دو مسير بيوسنتز پورين يعني مسير  de  novo و salvage وابسته هستند ، با اكثر سلول هاي ديگر كه مي توانند تنها با مسير  salvage فعاليت خود را حفظ كنند متفاوت مي باشند. بنابراين  MPA يك مهار كننده بسيار اختصاصي لنفوسيت است.  MPA ، پروليفراسيون لنفوسيت هاي  B وT را مهار مي كند (1) كه با اضافه نمودن گوانين ، گوانوزين يا ديوكسي گوانوزين خارجي ،منابع  GTP و  Dgtp بازسازي شده ، اين اثر مهاري برداشته مي شود. تا كنون دو ايزوفرم از آنزيم   IMPDH ( نوع ا و اا ) شناسايي

 

 

 

 

گرديده است. نوع ا به صورت ساختماني بيان شده ، در سلول هاي نرمال در حال استراحت وجود دارد در حالي كه نوع اا به طور انتخابي در سلول هاي سرطاني و در حال تكثير مشاهده مي شود. MPA و MPAG  هر دو ايزوفرم آنزيم را مهار مي كنند.

تخليه ذخيره  GTP در لنفوسيت و منوسيت باعث مهار گليكوزيلاسيون گليكوپروتئين هاي غشاي حاوي گروههاي فوكوز و مانوز مي شود. اين عمل منجر به كم شدن اثر مولكول هاي چسبنده  (adhesion   molecules) شده كه اين مولكول ها براي حضور گلبول هاي سفيد در محل التهاب يا دفع پيوند ضروري مي باشند. به علاوه در موش سوري و صحرايي نشان داده شده است كه  MMF به صورت وابسته به دوز باعث مهار تشكيل آنتي بادي مي شود. هم چنين به نظر مي رسد كاهش پروليفراسيون ماهيچه صاف واندوتليال سل در جلوگيري از دفع مزمن پيوند  MMF نقش داشته باشد (2).

مصرف كلينيكي

MMF  به همراه مهار كننده هاي كلسي نورين و پردنيزون ( اما نه با آزاتيوپرين ) در پيوند مورد استفاده قرار مي گيرد. با وجود اين كه اين دارو با سيروليموس هم مي تواند مصرف شود ، تداخل دارويي نياز به مونيتورينگ دقيق غلظت دارو دارد. در پيوند كليه اين دارو به ميزان يك گرم به صورت خوراكي يا داخل وريدي ، 2 بار در روز استفاده مي شود. در بيماران پيوند قلب ، اين دارو به ميزان 5/1 گرم دو بار در روز مصرف مي شود (3).

مطالعات كلينيكي ، نتايج اميدوار كننده اي از مصرف اين دارو در پيوند پانكراس ـ كليه ، پيوند كبد و پيوند ريه ، ترمبوسيتوپني اتوايمون ، آرتريت روماتوييد ، واسكوليت ، بيماري كرون ، سيروز صفراوي اوليه ، پسوريازيس و مياستني گراويس ارايه نموده اسست كه مصرف اين دارو در اين بيماري ها در مرحله تحقيقات مي باشد (2).

عوارض جانبي

عمده ترين عوارض جانبي اين دارو ، اختلالات گواررشي شامل اسهال ، درد شكم ، تهوع و استفراغ مي باشد. اين عوارض با دوز دارو در ارتباط بوده ، به سرعت پس از كاهش دوز بهبود مي يابد. عوارض جانبي معمولا مدت كوتاهي پس از درمان با  MMF آغاز مي شود. لوكوپني ، آنمي و

 

 

 

 

 

 

افزايش بروز بعضي عفونت ها به خصوص سپزيس با سيتومگالوويروس از جمله عوارض اين دارو مي باشد (2).

تداخلات دارويي

تجويز هم زمان آنتي اسيدهاي حاوي آلومينيوم يا منيزيم هيدروكسيد منجر به كاهش جذب MMF شده و نبايد هم زمان مصرف شوند. كلستيرآمين يا ديگر داروهايي كه بر چرخه روده اي ـ كبدي اثر مي گذارند ، باعث كاهش غلظت پلاسمايي  MPA مي شود. آسيكلوير و گان سيكلوير ممكن است با  MPAG ، در ترشح توبولار كليوي رقابت كنند كه مي تواند باعث افزايش غلظت  MPAG و هم چنين داروهاي ضد ويروس در خون گردد (3).

تاكروليموس  (FK  506) (Tacrolimus)

اثر ايمونولوژيكي تاكروليموس ، دارويي كه از  streptomyces   tsukubaensis به دست مي آيد ، براي اولين بار در سال 1987 در پيوند آلوگرافت قلب موش صحرايي آشكار گرديد و به زودي به عنوان يك داروي مهم جايگزين سيكلوسپورين ، به پزشكي معرفي گرديد. تاكروليموس نسبت به سيكلوسپورين ، كمتر باعث دفع پيوند شده و بايد گفت بروز مقاومت به استروييد و دفع واسكولار كمتري دارد. هم چنين تاكروليموس ، سطح ليپيد كمتر و فشار خون كمتري نسبت به سيكلوسپورين ايجاد مي كند (4). درمان با تاكروليموس از 6 ساعت بعد از پيوند آغاز شده و توصيه مي شود درمان ابتدايي بيمار با فرم كپسول تاكروليموس باشد.

فارماكوكينتيك

به علت حلاليت كم در آب ، فرآورده هاي وريدي تاكروليموس در الكل فرموله مي شوند. جذب تاكروليموس ، پس از مصرف خوراكي ناكامل است. فراهمي زيستي دارو 60 ـ 10 درصد و نيمه عمر آن 24 ـ 8 ساعت مي باشد ، همچنين بيشترين غلظت پلاسمايي دارو پس از 2 ـ1 ساعت مشاهده مي شود. دوز خوراكي استفاده شده بايد بيش از دوز مورد مصرف وريدي باشد (1). تاكروليموس به ميزان 99 ـ 75 درصد به پروتئين هاي پلاسما از جمله آلبومين ، a   ـ اسيد گليكوپروتئين (3) ، گلبول هاي قرمز خون و لنفوسيت ها متصل مي شود. در اغلب اعضا به خصوص ريه ، قلب ، كليه ، پانكراس ، طحال و كبد غلظت بالاي تاكروليموس مشاهده مي شود.

 

 

 

 

قسمت اعظم متابوليسم اين دارو در ديواره روده و كبد به وسيله سيتوكروم  p 450 صورت مي گيرد. حداقل 15 متابوليت اين دارو شناسايي گرديده است كه تعدادي از آن ها فعاليت فارماكولوژيك دارند. تاكروليموس ايندكس درماني پايين داشته و بايد مونيتورينگ غلظت دارو  ((TDM) در مورد آن انجام گيرد (1).

اشكال دارويي

 تاكروليموس به صورت كپسول هاي mg 5 و 1، 5/0 و فرم تزريق وريدي mg/ml 5 موجود مي باشد (5).

مكانيسم عمل

مكانيسم عمل تاكروليموس و سيكلوسپورين مشابه مي باشد. تاكروليموس به ايمنوفيلين هاي سيتوپلاسم ، يعني  FKBP كه به نظر مي رسد در عملكرد تاكروليموس ، FKBP 12 نقش داشته باشد متصل مي شود. كمپلكس تاكروليموس ـ  FKBP باعث مهار فعاليت كلسي نورين كه يك سرين ـ ترئونين فسفاتاز است مي شود كه باعث جلوگيري از دفسفريلاسيون و انتقال  NF – AT  به هسته مي گردد. تاكروليموس در نهايت باعث مهار رونويسي ژني سيتوكين هاي    IL2 و IL3 و IL4 و IL5 و INFa و INF و GMCSP و رسپتورهاي  IL2 و IL7 مي شود. تاكروليموس در آزمايش هاي  in  vitro ، 10 تا 100 برابر سيكوسپورين باعث مهار فعال شدن لنفوسيت مي شود. ديگر اثرات تضعيف ايمني تاكروليموس شامل مهار نمودن پروليفراسيون سلول هاي  T و مهار اوليه يا ثانويه پروليفراسيون سلول سيتوتوكسيك در  in  vitro مهار مبنمايد كه هم شامل كاهش توليد ايمنوگلوبين و هم پروليفراسيون سلول هاي B تحريك شده است. در مطالعات  in  vivo ، تاكروليموس باعث مهار پاسخ هاي پروليفراتيو و سيتوتوكسيك به آلو آنتي ژن ها شده ، پاسخ هاي اوليه آنتي بادي به آنتي ژن هاي وابسته به  T – Cell را مهار مي كند . در مقابل ، پاسخ هاي ثانويه آنتي بادي و پروليفراسيون سلولي تحريك شده به وسيله  IL2 توسط تاكروليموس مهار نمي شود.

مصرف باليني

تاكروليموس در پيوند كليه اعضا مورد آزمايش قرار گرفته ، تاكنون استفاده از آن در درمان اوليه پيوند كبد و كليه مورد تاييد قرار گرفته است. اين دارو براي اولين بار در سال 1989 در پيوند كليه

 

 

 

 

 

مورد استفاده قرار گرفت. در حالي كه اغلب گزارش ها ،مصرف هم زمان اين دارو با كورتيكوستروييدها را توصيه مي نمايند ، تاكروليموس در دفع پيوندهاي مقاوم به استروييد نيز كارآيي فراواني از خود نشان داده است. در جديدترين مطالعه انجام شده بر روي 412 بيمار ، اثر تاكروليموس يك سال پس از پيوند و زنده ماندن بيماران ، معادل سيكلوسپورين بوده ، در حالي كه تعداد و شدت بيوپسي هاي حاكي از دفع حاد پيوند در مصرف تاكروليموس به ميزان كمتري مشاهده شد. پس از 3 سال باز هم بقاي پيوند در هر 2 گروه يكسان بود ، ولي تعداد مشكلات پيوند كه منجر به مرگ بيماران مي شد در گروه تاكروليموس كمتر از سيكلوسپورين بود. در اين مطالعه مشاهده شد بيماراني كه تاكروليموس مصرف كرده بودند ، بيشتر دچار ديابت قندي پس از پيوند شدند (1). هم چنين دفع واسكولار حاصل از تاكروليموس كمتر از سيكلوسپورين گزارش شده است (4).

عوارض جانبي

نفروتوكسي سيتي و نوروتوكسي سيتي ( لرزش ، سردرد ، اختلالات حركتي و تشنج ) از عوارض شايع اين دارو مي باشد. به نظر مي رسد مهار كلسي نورين فسفاتاز دليل نوروتوكسي سيتي تاكروليموس مي باشد ، در حالي كه عوارض كليوي به كاهش جريان خوني گلومرولي و كورتكس و افزايش مقاومت عروق كليوي كه مربوط به افزايش ترومبوكسان  A2 واندوتلين و يا تحريك توليد رنين مي باشد ، نسبت داده مي شود.

كارديوميوپاتي ، كم خوني ، اسهال مزمن و آلرژي در اثر مصرف اين دارو گزارش شده است (1). تاكروليموس بر روي سلول هاي بتاي پانكراس اثر منفي داشته ، عدم تحمل گلوكز و ديابت قندي از شناخته ترين عوارض تاكروليموس مي باشد (3). در مقايسه با سيكلوسپورين افزايش كلسترول خون و فشار خون كمتر مشاهده شده هم چنين مي توان گفت هيپرپلازي لثه مشاهده و هيرسوتيزم تقريبا در افرادي كه تاكروليموس دريافت مي كنند ، مشاهده نمي شود (1).

تداخلات دارويي

چون سميت كليوي تاكروليوس زياد است ، سطح خوني دارو و عملكرد كليه بايد دقيقا مونيتور

 

 

 

 

 

شود ، به ويژه وقتي كه تاكروليموس همراه با ساير داروهاي نفروتوكسيك مصرف شود. تجويز هم زمان با سيكلوسپورين باعث اثر افزايشي يا سينرژيسم در نفروتوكسي سيتي مي شود ، بنابراين چنانچه قصد تعويض داروي بيمار از سيكلوسپورين به تاكروليموس را داشته باشيم ، بايد 24 ساعت بين اين تعويض فاصله وجود داشته باشد. چون تاكروليموس عمدتا به وسيله  CYP3A  متابوايزه مي شود ، موادي كه مهار كننده اين آنزيم هستند ، باعث كاهش متابوليسم و در نتيجه افزايش غلظت تاكروليموس مي شوند. از جمله اين مواد مهار كننده هاي كانال كلسيم ( وراپاميل و نيكارديپين ) ، آنتي بيوتيك ها ( مانند اريترومايسين ) ، گلوكوكورتيكوييدها ( مانند متيل پردنيزولون ) ، مهار كننده هاي پروتئاز ويروس ايدز  (indinavir) و ساير داروها ( آلوپورينول و متوكلوپراميد ) مي باشند. به علاوه داروهايي كه باعث افزايش فعاليت  CYP3A مي شوند ، مي توانند باعث افزايش متابوليسم تاكروليموس شده ، سطح خوني آن را كاهش دهند اين داروها شامل آنتي بيوتيك ها ( مانند نفسيلين و ريفامپين )‌، ضد تشنج ها ( فنوباربيتال و فني تويين ) و ديگر داروها ( اكتريوتايد و تيكوپيدين ) مي باشد (3).

سيروليموس  ( Sirolimus)

خاصيت ضد قارچ سيروليموس  (RAPAMYCIN) كه از اكتينومايسيت streptomyces  hygroscopicus مشتق مي شود ، اولين بار در اواسط دهه 70 ميلادي كشف شد. چون خاصيت مهار كننده ايمني اين دارو آشكار گرديد ، مصرف آن به عنوان آنتي بيوتيك ادامه پيدا نكرد (1). در سال 1999 ، سيروليموس به عنوان داروي مورد استفاده در پيوند كليه مورد تاييد قرار گرفت (6). تخمين زده مي شود كه سيروليموس در مدل هاي حيواني پيوند قلب ، كليه و روده كوچك ، 27 برابر قوي تر از تاكروليموس است (5).

فارماكوكينتيك

پس از مصرف خوراكي ،سيروليموس به سرعت جذب شده ، يك ساعت پس از يك دور مصرفي در انسان سالم و دو ساعت در پيوند كليه به بالاترين سطح خوني مي رسد. فراهمي زيستي دارو 1

 

 

 

 

 

 

15 درصد است . غذاي چرب ، سطح پلاسمايي دارو را 34 درصد كاهش مي دهد. سيروليموس در پلاسما حدود 40 درصد به پروتئين ها به خصوص آلبومين متصل مي شود. سيروليموس به ميزان زياد توسط  CYP3A4 متابوليزه مي شود و به وسيله  P  ـ گليكوپروتئين منتقل مي شود (3). بيش از 10 متابوليت براي اين دارو شناسايي گرديده كه بعضي از آن ها در  in  vitro خاصيت خفيف تضعيف كننده ايمني دارند (1). نيمه عمر دارو پس از چندين بار مصرف دارو در بيماراني كه در وضعيت پايداري از لحاظ پيوند كليه قرار دارند 62 ساعت مي باشد (3).

مكانيسم عمل

چون سيروليموس ليپوفيل است به راحتي از غشاي سلول ها عبور نموده ، حلقه ماكرولاكتام آن كه مانند حلقه تاكروليموس مي باشد ، به  FKBP12 متصل مي شود (1) ، اما اين كمپلكس اثري بر فعاليت كلسي نورين نداشته ، بلكه  mtoR كه يك آنزيم كليدي در پيشرفت چرخه سلولي است را مهار مي نمايد و باعث مهار رشد سلولي در فاز   s – G1 در سيكل سلولي طولاني شده كه اين اثرات به وسيله غير فعال كردن  P7OS6Kinase اعمال مي شود. از سوي ديگر سيروليموس باعث مهار چندين مسير مقاوم به سيكلوسپورين در لنفوسيت هاي  B و T مي شود. سيروليموس باعثث مهار سنتز ايمنوگلوبين توسط سلول  B ، مهار سيتوتوكسي سيتي سلول وابسته به آنتي بادي و سلول هاي  NK مي شود. يكي از مهم ترين مشخصات سيروليموس توانايي اين دارو در مهار سيگنالينگ فاكتورهاي رشد در سلول هاي ايمني و غير ايمني است كه شامل سلول هاي فيبروبلاست ، سلول هاي اندوتليال ، هپاتوسيت ها و سلول هاي ماهيچه صاف است. اين اثر آنتي پروليفراتيو ، حداقل در تئوري نويد تركيبي در جلوگيري از دفع مزمن را مي دهد (1).

اشكال دارويي

اين دارو به صورت محلول خوراكي  mg/ml 1 و قرص mg 1 موجود مي باشد (5).

مصرف باليني

سيروليموس براي جلوگيري از دفع پيوند اعضا به خصوص كليه استفاده مي شود. توليد كنندگان اين دارو معتقد هستند. بهتر است هم زمان با سيكلوسپورين و كورتيكوستروييد مصرف شود ، چرا كه رژيم هاي حاوي سيروليموس ، سيكلوسپورين و كورتيكوستروييد بسيار موثرتر از رژيم هاي

 

 

 

 

 

تركيبي آزاتيوپرين يا دارونما در تركيب با سيروليموس و كورتيكوستروييدها در دفع حاد و يا مرگ پس از 6 ماه پيوند شده اند. مصرف هم زمان سيروليموس و سيكلوسپورين اثرات افزايشي در مهار ايمني داشته ، اجازه مي دهد دوز سيكلوسپورين و يا كورتيكوستروييد كاهش داده شود. سيروليموس يك بار در روز مصرف مي شود و بهتر است اولين دوز مصرفي تا حد ممكن نزديك به زمان پيوند باشد. معمولا دوز بارگيري  mg6 و دوز نگهدارنده mg2 در مورد اين دارو استفاده مي شود. با وجودي كه دوز بارگيري mg15 و نگهدارنده mg5 نيز در كلينيك استفاده شده و موثر بوده است ، هيچ سودي از نظر كارآيي درماني در كل جمعيت مشاهده نشده است. اين كه آيا اين دارو نياز به مونيتورينگ درماني دارد يا نه در مرحله تحقيقات است.

عوارض جانبي

مصرف سيروليموس در بيماران پيوند كليه به صورت وابسته به دوز باعث افزايش سطح سرمي كلسترول و تري گليسريد مي شود كه ممكن است نياز به درمان داشته باشد. در حالي كه مصرف سيروليموس به تنهايي نفروتوكسيك نيست. بيماراني كه هم زمان با سيكلوسپورين و تاكروليموس درمان مي شوند در مقايسه با بيماراني كه سيكلوسپورين و يا آزاتيوپرين را به تنهايي مصرف مي كنند ، اختلال بيشتري در عملكرد كليه دارند ، بنابراين عملكرد كليه بايد مونيتور شود (5). ساير عوارض جانبي شامل كم خوني ، هيپوكالمي و يا هيپركالمي ، تب ، اختلالات گوارشي (3) ، افزايش فشار خون ، كهير ، آكنه ، آرترالژي ، اسهال و ترومبوسيتوپني مي باشد (5). مانند ساير داروهاي مهار كننده ايمني ، افزايش خطر سرطان به خصوص لنفوم و عفونت در اثر مصرف اين دارو مشاهده مي شود. در مصرف اين دارو پيشگيري براي پنوموسيستيس كريني و سيتومگالوويروس توصيه مي شود (3). مصرف mg5 در مقايسه با mg2 دارو باعث افزايش بروز كم خوني ، لوكوپني ، ترومبوسيتوپني ، هيپوكالمي ، افزايش تري گليسيريد خون ، تب و اسهال مي شود. به نظر مي رسد سطح تري گليسيريد و كلسترول و كاهش تعداد پلاكت و هموگلوبين با دوز سيروليموس و يا سطح خوني دارو در ارتباط باشد (5).

 

 

 

 

 

 

 

تداخل هاي دارويي

سيروليموس ، سوبستراي سيتوكروم  CYP3A4 بوده ، به وسيله P ـ گليكوپروتئين منتقل مي شود ، بنابراين بايد در هنگام مصرف اين دارو با مهارركننده هاي  CYP3A4 شامل نيكارديپين ، وراپاميل ، كلوتريمازول ، فلوكونازول ، ايتراكونازول ،كلاريترمايسين ، اريترومايسين ، سيزاپرايد ، متوكلوپراميد، برموكريپتين ، سايمتيدين ، دانازول و مهار كننده هاي پروتئاز ويروس ايدز و القا كننده هاي  CYP3A4 شامل كاربامازپين ، فنوباربيتال ، فني تويين و ريفابوتين دقت لازم را به عمل آورد.

به علت تداخلات فارماكوكينتيكي موجود ( افزايش غلت سرمي سيروليموس و سيكلوسپورين ) مصرف سيروليموس بايد 4 ساعت با مصرف خوراكي سيكلوسپورين فاصله داشته باشد. تنظيم دوز اثر اين دارو معمولا در مصرف هم زمان سيروليموس با ديلتيازم و ريفامپين بايد انجام گيرد (3). در مصرف هم زمان سيروليموس و داروهاي مهار كننده HMMGCOA ردوكتاز ، رابدوميليز اتفاقق مي افتد كه بايد مورد توججه قرار گيرد (5). به نظر مي رسد تنظيم دوز اثر دارو در مصرف هم زمان آن با آسيكلوير ، ديگوكسين ، گليبوريد ، نيفديپين ، پردنيزولون يا كوتويموكسازول لازم نيست (3).

لفونومايد (Leflunomide)

لفلونومايد و مالونيتريلو آميدها ، دسته جديدي از داروهاي تعديل كننده سيستم ايمني هستند كه در پيوند مورد استفاده قرار مي گيرند. در سال 1958 نشان داده شد كه خواص ضد التهابي و تعديل كننده سيستم ايمني لفلونومايد با ساير داروهاي ضد التهاب و مهار كننده ايمني متفاوت است. اثرات مهار كننده ايمني لفولونومايد به طور وسيع در مدل پيوندي حيوانات آزمايشگاهي مورد مطالعه قرار گرفته است. به علت طولاني بودن نيمه عمر لفلونومايد در انسان ، استفاده كلينيكي از دارو محدود به بيماران مبتلا به بيماري هاي خود ايمني مانند آرتريت روماتوييد است. مطالعات جديد شروع به استفاده از آنالوگ هاي لفلونومايد HMR  715 و HMR  279  نموده اند كه اين آنالوگ ها بسيار مشابه متابوليت اصلي لفلونومايد  A  77  1726 بوده و ممكن است فارماكوكينتيك بهتري داشته باشد (1).

 

 

 

 

 

فارماكوكينتيك

اين دارو پس از مصرف خوراكي به سرعت در موكوس دستگاه گوارش و كبد به A77  1726 تبديل مي شود و در عرض 12 ـ 6 ساعت پيك پلاسمايي غلظت دارو مشاهده ميشود.

از  HPLC  براي اندازه گيري غلظت پلاسمايي  A77   1726  و ديگر مالونيتريلو آميدها استفاده مي شود (1). حجم توزيع  1/3  I/kg , A77  1726 مي باشد . در انسان سالم اين متابوليت بيش از 99 درصد به پروتئين هاي پلاسما متصل ميشود. در حالي كه اين متابوليت به ميزان متصل نشده دارو ، كمي در آرتريت روماتوييد بيشتر است. مشخص نشده كه آيا  A77  1726  از جفت انسان عبور ميكند و يا در شير ترشح مي شود.

همان گونه كه ذكر شد ، لفلونومايد پس از جذب خوراكي به سرعت  A77  1726  ، متابوليت سيانواستيك اسيد وبسياري متابوليت هاي ديگر تبديل مي شود كه  A77  1726 بيش از 90 درصد متابوليت هاي آن تشكيل مي دهد. نيمه عمر حذف پلاسمايي اين متابوليت 14 تا 18 روز است كه نيمه عمر طولاني آن به خاطر اتصال زياد به پروتئين و چرخه روده اي ـ كبدي اين متابوليت است.

حذف كليوي در 96 ساعت اول مهم ترين راه حذف دارو مي باشد ، اما پس از آن دفع كليوي مهم ترين راه دفع خواه بود. در يك دوره 28 روزه پس از يم دوز مصرف دارو ، 43 درصد دارو از ادرار و 48 درصد از مدفوع دفع مي شود. لفولونومايد گلوكورونيد و مشتقات اگزاليك اسيد  A77   1726 اساسي ترين متابوليت هاي ادرار و A77  1726 مهم ترين متابوليت مدفوع مي باشد (5). 

مكانيسم عمل

لفلوناميديك عامل ايمونومادولاتور با اثر ضد التهابي و مهار كننده ايمني است كه پيش دارو بوده ، پس از مصرف خوراكي در كبد و روده و تقريبا به طور كامل به متابوليت فعال خود  A77   1726  تبديل مي شود كه در  in  vivo  ، مسؤول همه فعاليت فارماكولوژيكي دارو مي باشد (5). اين متابوليت هيدروفيليك مي باشد و به خوبي در آب محلول است (1).

لفلوناميد به صورت برگشت پذير باعث مهار آنزيم ميتوكندريال  dihydroorotate  (DhoDH)  dehydrogenase مي شود كه يك آنزيم مهم در توليد  de  novo پيريميدين ريبونوكلئوتيد اوريدين

 

 

 

 

 

 

مونوفسفات  (r UMP) مي باشد. ريبونوكلئوتيدهاي پيريميدين از جمله  r UMP ،يا از مسير سنتز  de  novo كه نياز به  DhoDH دارند توليد مي شوند ، يا از مسير  salvage كه نيازي به اين آنزيم ندارد. چون لنفوسيت هاي فعال شده نياز به ميزان بيشتري  r UMP و ديگر پيريميدين ها دارند تا فاز رشد سلولي از  G1 به S برسد ، لنفوسيت هاي فعال شده به هر دو مسير  de  novo   و  salvage وابسته هستند. مهار  DH o DH به وسيله A77  1726  باعث جلوگيري از توليد  r UMP به وسيله مسير  de  novo شده اين مهار منجر به كاهش سطح   r UMP ، كاهش سنتز  DNA و RNA ، مهار پروليفراسيون سلولي و متوقف شدن سيكل سلولي در فاز  G1 ميشود. بنابراين لفلوناميد باعث مهار پروليفراسيون لنفوسيت هاي  T اتوايمون و توليد آنتي بادي به وسيله لنفوسيت هاي B مي شود (5).

به نظر مي رسد لنفوسيت هاي اتوايمون بيشتر به مرحله توقف سيكل سلولي حساس باشند ، چون تقسيم سريع آن ها باعث افزايش امكان آسيب به  DNA در هنگام كاهش ميزان پيريميدين مي شود (7). چون مسير salvage سلول ها را در فاز G1 متوقف نگه مي دارد ، فعاليت لفلوناميد سيتواستاتيك است نه سيتوتوكسيك . ديگر اثرات كاهش  r UMP شامل تداخل با چسبيدن منفوسيت هاي فعال شده به سلولهاي اندوتليال رگ در ناحيه سينويال و افزايش سنتز TG F – β  مي باشد .

به نظر نمي رسد لفلو ناميد اثري بر سلولهاي غير لنفوييدي داشته باشد ، زيرا سلولهاي در حال تكثير در دستگاه گوارش و سيستم هماتوپويتيك مي توانند سطح پايه هموستاتيك خود را حفظ كنند و هم چنين نيازهاي تقسيم سلولي براي نوكلئوتيد پيريميدين را با استفاده از مسير  Salvage  كه وابسته به DhoDH  نيست تامين مي كنند .

لفلوناميد در  in  vitro باعث مهار فعاليت تيروزين كينار در سلول هاي تقسيم شده فعال مي شود و پيشنهاد شده كه ممكن است مهار تيروزين كينار  مسؤول اثر درماني  در موش باشد اما مهار تيروزين كينار نسبت به مهار DH o DH ، نياز به دوزي حدود 5 تا 100 برابر دارد.

در  in  vitro ، با استفاده از فيبرو بلاست و سلول هاي اندوتيال آلوده به سيتومگالوويروس نشان داده شده است كه  A77  1726 اثر ضد ويروسي دارد. ولي اهميت كلينيكي آن  نامشخص مي باشد. در يكي از مطالعات انجام شده نشان داده شده است كه اين متابوليت بر سيتومگالوويروس هاي

 

 

 

 

 

 

حساس و غير حساس به گان سيكلوير حساس است. مكانيسم ضد ويروسي اين متابوليت هنوز مشخص نيست ، اما مكانيسم عمل آن با ساير داروهاي ضد سيتومگالوويروس مانند فوسكارنت و گان سيكلوير تفاوت دارد ، چون به نظر نمي رسد  A77  1726  اثري بر سنتز DNA سيتومگالوويروس داشته باشد. مداركي وجود دارد كه دارو ممكن است از طريق مهار فسفريلاسيون پروتئين سيتومگالوويروس باعث جلوگيري از بلوغ و تجمع ويريون گردد.

اشكال دارويي

 اين دارو به صورت قرص هاي 10 ، 20 و ‌mg100 موجود مي باشد.

مصرف باليني

لفلوناميد براي درمان علايم آرتريت روماتوييد و به تاخير انداختن آسيب هاي ساختماني مربوط به آن در بزرگسالاني كه به نوع حاد ، متوسط يا شديد اين بيماري مبتلا هستند مصرف مي شود. مطالعات اخير نشان مي دهد كه لفلوناميد به اندازه متوتركسات يا سولفاسالازين در درمان آرتريت روماتوييد بزرگسالان موثر است ممكن است جانشيني مناسب براي داروهاي  disaese- modifying     antirheeumatic   drugs  (DMARDs) باشد ، اما تجزيه مصرف طولاني مدت اين دارو وجود ندارد و نقش واقعي دارو در درمان اين بيماري در آينده بيشتر مشخص خواهد شد.

 با وجودي كه داروهاي  NSAIDs  ممكن است در درمان علايم اوليه آرتريت روماتوييد مفيد باشند ،  DMARDs توان زيادي در كاهش و يا جلوگيري از آسيب مفصل دارند و بايد در آغاز بيماري مصرف شوند و نبايد مصرف آن ها تا 3 ماه بعد از فاز حاد كه  NSAIDs مصرف مي شود به تاخير بيفتد. بيماران آرتريت روماتوييد كه در فاز حاد بيماري هستند ، علي رغم مصرف كافي  NSAIDs كاندياي درمان با  DMARDs مانند آزاتيوپرين ، etanercept ، هيدوركسي كلروكين ، لفلوناميد ، متوتركسات و … مي باشند. در حالي كه عوامل زيادي در انتخاب  DMARDs مهم هستند. متوتركسات اساسا كارآيي درماني بيشتري نسبت به ساير  DMARDs دارد ، چون التهاب معمولا در بيماراني كه ماكزيمم دوز يك داروي DMARDs را مي گيرند باقي مي ماند ، بسياري از بيماران

 

 

 

 

 

آرتريت روماتوييد كانديداي استفاده از چند دارو براي رسيدن به نقطه اپتيم درمان هستند. با وجود اين كه تركيب مناسب اين داروها هنوز مشخص نيست ، رژيم حاوي تركيب متوتركسات و سيكلوسپورين ، هيدروكسي كلروكين ، سولفاسالازين ، لفلوناميد ،  etanercept  و infliximab  اثرات بهتري از خود نشان داده اند. مطالعات باليني نشان داده اند كه لفلوناميد بسيار موثرتر از پلاسبو عمل مي كند و به اندازه متوتركسات يا سولفاسالازين در درمان  R.A بزرگسالان مفيد است.

پاسخ به اين دارو معمولا يك ماه پس از شروع درمان بوده ، بيشترين اثر درماني در عرض 6 ـ 3 ماه به دست مي آيد.

درمان با للوناميد باعث كاهش تعداد مفصصل هاي متورم ، درد و طول زمان سفتي صيحگاهي ، بهبود كيفيت زندگي و كاهش علايم آزمايشگاهي بيماري از جمله  ESR و CRP مي شود. به علاوه لفلوناميد در عكس راديوگرافي در بع تاخير انداختن پيشرفت بيماري بسيار موثرتر از زپلاسبو بوده به اندازه متوتركسات موثر مي باشد. لفلوناميد هم زمان با متوتركسات در عده محدودي از بزرگسالاني كه از آرتريت روماتوييد رنج مي برند ، استفاده شده و مداركي وجود دارد كه اضافه نمودن لفلوناميد مي تواند در بيماراني كه پاسخ ناكافي به متوتركسات دارند ، مفيد باشد. با وجود اين كه بعضي مطالعات نشان داده اند كه مصرف اين دو دارو با هم نه تنها تفاوتي در اثر درماني نداشته ، بلكه باعث افزايش سطح سرمي آنزيم هاي كبدي نيز مي شود . به نظر مي رسد مصرف هم زمان اين دو دارو هنوز به مطالعات بيشتري نيازمند است. نتايج مطالعات حيواني پيوند نشان مي دهد كه ممكن اصت لفلوناميد اثرات مفيدي در مصرف هم زمان با داروهاي ديگر در جلوگيري از دفع پيوند داشته باشد. مطالعات  in  vitro  نشان داده است كه در فيبروبلاست ها و سلول هاي اندوتليال انسان عفوني شده با سيتومگالو ويروس ، A77  1726  اثر ضد ويروس داشته است. بر اساس اين مطالعات پيشنهاد مي شود كه لفلوناميد ممكن است نقش مهمي به عنوان مهار كننده سيستم ايمني و ضد ويروس در بيماران پيوندي داشته باشد . با وجود اين كه سلامت و اثر بخشي دارو در پيوند اعضا هنوز تاييد نشده است ، دارو به وسيله  FDA به عنوان يك داروي  Orphan در جلوگيري از دفع حاد و مزمن پيوند بافت مورد تاييد قرار گرفته است.

 

 

 

 

 

از سوي ديگر بر اساس مطالعات  in  vitro لفلوناميد و متابوليتش داراي اثر ضد تومور در برابر انواع خطوط سلولي تومور وانواع تومور هستند و اين دارو در حال تحقيق جهت استفاده در بيماران تومورهاي  solid مانند سرطان تخمدان و پروستات مي باشد.

لفلوناميد در درمان آرتريت روماتوييد بزرگسالان با دوز بارگيري mg100 يك بار در روز به مدت 3 روز استفاده مي شود . چنانچه اين دوز بارگيري استفاده نشود ، رسيدن به غلظت پلاسمايي ثابت ممكن است 2 ماه يا بيشتر طول بكشد. دوز لفلوناميد پس از دوز بارگيري اوليه به mg20 يك بار در روز تقليل داده مي شود. اگر اين دوز دارو تحمل نشود ( مثلا به دليل افزايش آنزيم هاي كبدي) دوز دارو مي تواند به mg 10 يك بار در روز كاهش داده شود. به علت اين كه بروز بعضي عوارض جانبي در بيماراني كه دوز بالا ( mg 25 يك بار در روز ) مي گيرند بيشتر است ، دوزاژ بالاي mg20 روزانه توصيه نمي شود (5).

عوارض جانبي

مصرف لفلوناميد با افزايش برگشت پذير آنزيم هاي كبدي همراه است كه معمولا كمتر از 2 برابر بوده ، با كاهش دوز دارو ميزان آن كاهش مي يابد. اگر آزمايش هاي كبدي بيمار به بيش از 3 برابر رسيد ، لفلوناميد بايد قطع شده و كلستيرامين تجويز شود (7). اسهال ، تهوع ، درد شكم و ديس پپسي در مصرف كنندگان اين دارو مشاهده مي شود (5). اسهال معمولا موقتي بوده با كم كردن دوز دارو به ميزاني كه در آغاز مصرف استفاده مي شده است ، بهبود مي يابد (7).

طاسي برگشت پذير در 10 درصد بيماراني كه اين دارو را مصرف مي كنند ، مشاهده مي شود. آكنه و خارش نيز به ترتيب به ميزان 10 درصد و 4 درصد در اين افراد مشاهده مي شود. سردرد ، سرگيجه ، عفونت تنفسي ، برونشيت ، افزايش فشار خون ، درد پشت ، اختلال مفصل و عفونت دستگاه ادراري ساير عوارض اين دارو مي باشد. عوارض جانبي واكيموز ، ائوزينوفيلي ، ترومبوسيتوپني موقت ، لكوپني و يا پان سيتوپني مي باشد كه به ندرت اتفاق مي افتد. اغلب موارد

 

 

 

 

 

 

 

پان سيتوپني هنگامي كه دارو هم زمان و يا بلافاصله پس از ساير داروهاي  DMARD مصرف مي شود و يا زماني كه درمان از لفلوناميد به داروي ديگر  DMARD كه سميت هماتولوژيك دارد مانند متوتركسات تغيير كرده است ، مشاهده مي شود. تاري ديد و آب مرواريد و كاهش وزن ساير عوارض گزارش شده اين دارو مي باشد.

تداخل هاي دارويي

 A77  1726 ، باعث مهار سيتوكروم  P  450  ايزوزيم  2  cq مي شود ، بنابراين لفلوناميد فارماكوكينتيك بسياري از داروها را مي تواند تغيير دهد كه از جمله آن ها  NSAID s  است كه به وسيله اين ايزوآنزيم متابوليزه مي شوند ، اما اهميت كلينيكي اين مساله هنوز نا مشخص است. مصرف هم زمان لفلوناميد با دارهايي كه سميت كبدي دارند ( از جمله متروتروكسات ) باعث افزايش عوارض كبدي دارو مي شود. مطالعات in  vitro نشان داده است كه وارفاژين اثري بر اتصال پروتئيني  A77  1726 ندارد. تجويز كلستير آمين يا چاركول فعال باعث كاهش سطح پلاسمايي دارو مي شود.

تجويز يك دوز خوراكي mg100 لفلوناميد در بيماراني كه mg600 يك بار در روز به مدت 8 روز ريفامپين مي گيرد باعث 40 درصد افزايش پيك غلظت پلاسمايي  A77  1726 مي شود. هم چنين مطالعات in  vitro  نشان داده است كه  A77  1726 باعث افزايش اتصال پروتئيني تولبوتاميد به ميزان 50 ـ 13 درصد مي شود ، ولي اهميت باليني آن هنوز نامشخص است (5).

منابع ـــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ

1. Gummert  JF/ Ikonen  T/ Morris  RE. Newer  Immunosuppressive  Drugs/ A  Review.J  Am  soc  Nephrol.1999 / 10 : 1366 - 1380.

2. Smak  Gregoor  PHJ / Gelder  TV / Weimar  W.  Mycophenolate  Mofetil / cellcept  / A  New  Immunosuppressive   Drug  with  Great  potential  in  Internal   Medicine. The  Netherlands  J   Med. 2000/ 57 : 233 – 246.

3. Krensky   AM/  Strom  TB/ Bluestone  JA. Immunomodulators.  Goodman  Gilman  A. The  pharmacological  basis  of  Theraoeutics.  Tenth  ed. McGraw – Hill. 2001/ 1461 – 1485.

4. Berloco  P/ Rossi  M/ pretagostini  R/ Sociu – Foca  Cortesini N/ Cortesini  R. Tacrolimus  as  cornerstone  Immunosuppressant  in  kidney  Transplantation.  Transplantation  proceedings. 2001/ 33 : 994 – 996.

5. AHFS  Drug  Information. American  society  of  Health  system  pharmacists. 2001/ 3648 – 54/ 3609 – 3615.

6. Aspes  let  LJ/ Yatscoff  RW. Requirements  for  therapeutic  Drug   Monitoring  of  sirolimus / an  Immunsuppressive  Agent  used  in  Renal  Transplantation. Clinical  Therapeutics. 2000/ 22 : B86 – B92.

7. Schattekirchner  M.The  Use  of  leflunomide  in  the  Traetment  of  Rheumatoid  Arthritis : An   Experiment   and  clinical  Review. 2000/ 47 : 291 – 298.

 

 

ارتباط بیماری میاستنی گراویس با HLA در بیماران مراجعه‌کننده به بیمارستان شفا کرمان

 

 

چکيده

مقدمه: میاستنی گراویس بیماری درگیر‌کننده محل اتصال عصب و عضله می‌باشد این بیماری دارای موارد فامیلی نیز می‌باشد. در بعضی از مناطق جهان ارتباطی بین این بیماری و انواعی از HLA گزارش شده است. هدف از این مطالعه بررسی ارتباط میاستنی گراویس با انواع HLA کلاس یک در استان کرمان بود.

روش کار: در این مطالعه مقطعی 44 بیمار مبتلا به میاستنی گراویس و 100 داوطلب سالم مورد بررسی قرار گرفتند. تعیین HLA به روش میکرولنفوسیتوتوکسیسیتی انجام شد. تجزیه و تحلیل آماری با استفاده از آزمون‌های مجذور کای و آزمون دقیق فیشتر انجام شد.

نتایج: فراوانی HLA های A11, A29, A9 در بیماران میاستنی گراویس بطور معنی‌داری کمتر از گروه شاهد بود. در حالیکه HLA-B8 در گروه میاستنی گراویس بطور معنی‌داری بیشتر از گروه شاهد بود. در سایر موارد HLA کلاس یک تفاوت معنی‌داری بین دو گروه مشاهده نشد.

نویسنده مسئول: دکتر علیرضا وکیلیان بیمارستان شفا – بخش داخلی کرمان - ایران

 

نتیجه گیری: بیماری میاستنی گراویس با برخی از HLA ها ارتباط دارد که این ارتباط در مناطق مختلف جهان ممکن است متفاوت باشد و تحت تأثیر نژاد قرار دارد.

 

در منطقه کرمان این بیماری ارتباط منفی با HLA های A26, A11, A9 و ارتباط مثبتی با HLA-B8 داشت.

کلیدواژه ها: میاستنی گراویس – کرمان – آنتی‌ژن HLA – ژنها، MHC دسته II – ژنها، MHC دسته I

 

 

مقدمه:

بیماری میاستنی گراویس یک بیماری گرفتار‌کننده محل اتصال عصب، عضله می‌باشد. این بیماری به صورت ضعف و احساس خستگی در عضلات چشمی، صورت، ازوفارنکس، حلق، حنجره، اندامها و سایر عضلات بدن تظاهر می‌کند. این بیماری در هر سنی دیده می‌شود. حداکثر وقوع آن در خانمها 20 تا 30 سالگی و در مردها دهه 6 و 7 گزارش شده است. در زیر 40 سالگی زنان 3-2 برابر مردان درگیر می‌شوند و در اواخر عمر در مردان شایعتر می‌باشد (1).

بروز آن در سالهای اخیر افزایش واضح داشته است که به خاطر بهبود روشهای تشخیصی است. شیوع آن در برخی کشورها از 43 تا 84 در میلیون (1) تا 14 درصد هزار (2) ذکر شده است. موارد فامیلی آن نیز دیده شده است. ارتباط این بیماری با انواع HLA طی بررسی‌های بعمل آمده در مناطق مختلف یکسان نبوده است و تفاوتهایی در ارتباط با نوع HLA دیده شده است (1، 2).

پراکندگی وسیع سنی این بیماری و ناتوانی همراه که محدودکننده کارکرد اشخاص مبتلا می‌باشد و در طی دوره 4-7 ساله فرد را از فعالیت محروم می‌کند از مشخصات این بیماری است (1). نکته مهم عدم تشخیص به موقع بیماری و خطرات مصرف برخی داروها و انجام اقدامات جراحی و بیهوشی است که خود منجر به ابتلا بیمار به کریز تنفسی و خطر مرگ در موارد عدم شناسایی می‌گردد. در مقابل اقدامات درمانی وجود دارد که تا حد زیادی بیماری را کنترل و کارکرد فرد را بهبود می‌بخشد. همه این شواهد مؤید اهمیت دادن به این بیماری و تشخیص و درمان آن می‌باشد. با توجه به نکات بالا و عدم بررسی ارتباط نوع HLA با میاستنی گراویس در منطقه جنوب شرق ایران بررسی آن می‌تواند ارتباطات جدیدی را نشان داده و بیشتر جنبه‌های ژنتیکی و آنتی‌ژنی بیماری را به ما نشان دهد و در تأیید بیماری نیز مؤثر واقع گردد.

 

روش کار:

در این مطالعه 44 (29 زن و 15 مرد) بیمار مبتلا به بیماری میاستنی گراویس و 100 (51 زن و 49 مرد) داوطلب سالم مورد بررسی قرار گرفتند بیماران از بین 98 بیمار میاستنی گراویس مراجعه کننده به مرکز آموزشی – درمانی شفای کرمان که تمایل به همکاری در مطالعه را داشتند انتخاب شدند. تشخیص میاستنی گراویس بر اساس معاینه نورولوژی، آزمون تنسیلون، الکترونرودیاگنوزیس و در موارد مشکوک MRI مغز انجام می‌شد. شاهدها از داوطلبان اهداء خون مراجعه کننده به مرکز انتقال خون کرمان که در دهه سوم و چهارم زندگی بودند و در شرح حال فاقد بیماریهایی مثل دیابت، پرکاری تیرویید، لوپوس، نفروپاتی IgA، سل، هپاتیت مزمن فعال و انتروپاتی گلوتن بودند انتخاب شدند. هدف از حذف این بیماریها احتمال HLA مشترک با میاستنی گراویس بود. نمونه‌گیری هم در گروه شاهد و هم گروه بیماران به صورت متوالی بود و افرادی که تمایل به همکاری داشتند و شرایط ورود به مطالعه را داشتند وارد مطالعه می‌شدند.

تعیین HLA با روش میکرولنفوسیتوتوکسیسیتی Microlymphocytotoxicity بود. روش کار بدینصورت بود که کمپلمان خرگوش به مخلوطی از لنفوسیت‌های خون فرد مورد آزمایش و آنتی سرم علیه نوع خاصی از آنتی‌ژن سازگاری بافتی کلاس I اضافه می‌شود. بعد از انکوباسیون درجه مرگ سلولی با اندازه‌گیری میزان جذب رنگ حیاتی تریپان بلو یا ائوزین تخمین زده می‌شود.و این رنگها فقط توسط سلولهای مرده جذب می‌شوند.

واکنش مثبت نشانه این است که سلول هدف دارای آنتی‌ژن کلاس I می‌باشد، واکنش منفی نشانگر این است که سلول هدف فاقد آن است.

برای مقایسه فراوانی انواع HLA بین دو گروه از آزمونهای مجذور کای و آزمون دقیق فیشر دو دامنه استفاده شد. سطح معنی‌دار آماری 05/0≤ در نظر گرفته شد. فراوانی هر نوع HLA با حدود اطمینان 95% گزارش شد.

 

نتایج:

در این مطالعه 48 هاپلوتیپ از HLA کلاس I در کل بیماران مورد بررسی قرار گرفتند، که در این مقاله نتایج مربوط به هاپلوتیپ‌های غیرشایع ذکر نگردیده و در آرشیو موجود می‌باشد (جدول شماره 1). فراوانی انواع شایع HLA را در گروه بیماران میاستنی گراویس و شاهد مقایسه می‌کند در بیماران میاستنی گراویس شایعترین HLA به ترتیب: A2 82/31%، BW6 82/31%، B5 54/29%، CW4 54/29%، B8 72/22% و در گروه شاهد بترتیب: B5 47%، A2 37%، BW6 36%، CW4 36% و A26 25% بود.

در مقایسه دو گروه HLA-A9 بطور معنی‌داری کمتر از گروه شاهد بود بطوری که فراوانی آن در گروه میاستنی گراویس 82/6% و در گروه شاهد 16% بود (0208/0p= و 248/0=OR).

HLA-A26 نیز در گروه میاستنی گراویس کمتر از گروه شاهد بود. فراوانی این نوع HLA در گروه میاستنی گراویس 82/6% و در گروه شاهد 20% بود (0467/0p= و 292/0=OR).

 

 

 

 

جدول شماره 1 – مقایسه فراوانی نسبی هاپلوتیپ‌های شایع HLA در بیماران میاستنی گراویس و گروه شاهد

 

 

اما HLA-B8 در گروه میاستنی گراویس شایعتر از گروه شاهد بود. در بیماران میاستنی گراویس 72/22% بیماران و در گروه شاهد 10% افراد دارای این نوع HLA بودند (041/0p= و 647/2OR=).

 

بحث و نتیجه‌گیری:

نتایج این مطالعه نشان داد که گرچه HLA های A2، B5، CW4 بیشترین فراوانی را در بیماران میاستنی گراویس داشتند اما چون در گروه شاهد نیز شایع بودند تفاوتی از نظر این نوع HLA بین بیماران میاستنی گراویس و افراد شاهد در این مطالعه مشاهده نشد.

در این میان فقط HLA-B8 با بیماری میاستنی گراویس ارتباط داشت بطوریکه 72/22% بیماران میاستنی گراویس دارای این HLA بودند در حالیکه فقط 10% افراد سالم دارای این نوع HLA بودند بعلاوه نسبت شانس داشتن این نوع HLA در بیماران میاستنی گراویس نسبت به افراد سالم 647/2OR= بود که نشانگر احتمال داشتن بیش از دو برابر HLA-B8 در بیماران میاستنی گراویس نسبت به افراد سالم است.

از طرفی HLA های A26, A11, A9 ارتباط منفی با بیماری میاستنی گراویس داشتند و می‌توان آنها را بعنوان عامل پیشگیری کننده از بیماری میاستنی گراویس در نظر گرفت. در مطالعه‌ای که در شیراز انجام شد در HLA کلاس I آلل‌های HLA-B8 و HLA-B51 مرتبط با بیماری میاستنی گراو در جنوب ایران گزارش شده است. در این بررسی 35 بیمار و 69 شاهد مطالعه شدند که در آن B7- HLA ارتباط معکوسی با بیماری میاستنی گراویس داشت (3). در مطالعه دیگری که در ونزوئلا  انجام شد HLA های C17, C15, B40 B39, B8, A31, ارتباط مثبتی با بیماری میاستنی گراویس داشتند در حالیکه HLA های DQB1, DQA1 ارتباط منفی با این بیماری داشتند (4).

در مطالعه دیگری در جامائیکا ارتباط مثبتی بین HLA های DQW4, B13, B8, A2 با میاستنی گراویس و ارتباط منفی بین HLA های B5, A9, DR2 و این بیماری وجود داشت (5). در مقایسه این دو مطالعه با مطالعه ما ارتباط مثبت HLA-A9 مشترک می‌باشد اما در مورد سایر موارد توافقی وجود نداشت.

در مطالعه‌ای که در ایتالیا انجام شد ارتباط مثبت بین DQW2, DR3 با میاستنی گراویس وجود داشت (6). در مطالعه‌ای در چین HLA های DQW3, DR9, BW46 با بیماری ارتباط داشتند (7).

در نژاد اروپایی قفقازی هاپلوتیپ‌های B8 و DR3 دارای ارتباط شناخته شده با فرم ژنرالیزه بالغین میاستنی گراویس می‌باشند (1) در حالیکه در یک مطالعه بر روی 28 سیاهپوست امریکایی افزایش قابل توجه در هاپلوتیپ‌های B8, A1 و DR5 مشاهده گردید (8).

بنابراین می‌توان نتیجه گرفت که ارتباط HLA با بیماری میاستنی گراویس می‌تواند تحت تأثیر نژاد قرار گیرد و به همین علت در کشورهای مختلف این ارتباط‌ها متفاوت است در بیماران میاستنی گراویس استان کرمان HLA-B8 ارتباط مثبت و HLA های A9, A11, ارتباط منفی با بیماری میاستنی گراویس دارند.

 

سپاسگزاری:

از معاونت پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی کرمان و مرکز تحقیقات علوم اعصاب کرمان که بودجه طرح را تأمین فرمودند و سازمان انتقال خون مرکز کرمان که در ارائه این بررسی ما را یاری نموده‌اند تشکر و قدردانی می‌نماییم.